Tras la rápida reconquista de Cartago (sep-dic.533) por Belisario, Justiniano I quiso repetir la hazaña en Italia; y en principio, pareció salir bien: en una audaz campaña de otoño, Belisario tomó Roma el 9 de diciembre del 536: mientras sus tropas entraban por una puerta, la guarnición goda la abandonaba por otra. Pero los godos, tras ejecutar a su incompetente rey Eutarico, escogieron a un nuevo rey más competente: Witiges. Éste, tras reorganizar el ejército godo, marchó a retomar Roma, iniciando el asedio den marzo del 537. Belisario contaba con unas pocas tropas, y se preparó para resistir, reparando las murallas, cavando un foso exterior, fortificando el Mausoleo de Adriano, colocando una cadena en el Tiber para controlar la navegación fluvial, acopiando provisiones y reclutando tropas.
Incapaces de rodear la inmensa Roma por completo, los godos establecieron 7 campamentos frente a las vías de acceso principales para bloquearla (aunque la parte sur quedó libre) y destruyeron los acueductos para privarlos de agua sana. Luego lanzaron un asalto masivo, con numerosas maquinaria de asedio, incluidas 4 enormes torres de asalto. Belisario comenzó a reírse para aumentar la moral de sus tropas; cogiendo su arco, mató un tras otro a tres jinetes, y fue vitoreado por sus hombres. Luego dio órdenes a los arqueros de disparar a los bueyes que arrastraban las torres de asedio, que se quedaron paradas e inservibles delante de los muros. Vitiges desvió entonces parte de sus tropas para atacar el sur de la ciudad; Belisario contraatacó haciendo una doble salida, tomando a los godos por sorpresa, y después quemó muchas de sus armas de asedio.
Pero el asedio se alargaba, y Vitiges optó por conquistar el puerto de Ostia, privando a Roma de suministros. Aunque Justiniano I envió refuerzos, una tormenta los detuvo en Grecia, y Belisario tomó medidas para evitar una revuelta, pues como le escribía a Justiniano, “los romanos obligados por el hambre, hará cosas que preferirían no hacer”. Pero entonces (abril 537) llegaron 1600 arqueros a caballo hunos de refuerzo, que Belisario usó para lanzar incursiones contra los godos, provocándoles muchas bajas. Pero esas victorias levantaron la moral, y la presión del ejército y la población forzó a Belisario, contra su criterio, a presentar una batalla campal para finalizar el asedio. Al inicio, las tácticas de la caballería romana, descargando salvas de flechas sobre la infantería goda y retirándose, casi dio la victoria; pero las tropas de infantería, compuesta de ciudadanos urbanos sin entrenamiento militar y carente de disciplina, no remató a enemigo, sino que se dedicó a saquear el campamento godo, y ante un contra-ataque, fueron expulsados, huyendo a refugiarse en las murallas.
Ambos bandos aceptaron que sería un largo asedio, y Belisario volvió a sus tácticas de hostigamiento con sus arqueros a caballo. Envió a su secretario Procopio (historiador que nos cuenta el asedio) a reunir refuerzos y provisiones de Nápoles. Poco después (nov.537) llegaron 3000 infantes y 1800 jinetes enviados por Justiniano: Belisario hizo una gran salida para escoltarlos, y así, la posición romana se consolidó. Mientras, los godos sufrían de abastecimiento y las epidemias se desataban en su campamento. Belisario entabló un armisticio y negociaciones, que sólo sirvió para debilitar a los godos: tuvieron que abandonar Ostia, con lo que las provisiones pudieron llegar a Roma sin problemas; un intento godo de tomar Roma por sorpresa a través de un acueducto fracasó, así como otros intentos mediante sobornos o ataques-sorpresa.
En respuesta, Belisario envió en invierno del 538 a su general Juan con 2000 jinetes, al Piceno, donde sin entrar en combate directo con las fuerzas godas, saquease sus aldeas y tomase varias ciudades, entre ellas, Ariminium, cuya población romana se alzó. Así, aisló a los godos del norte de los del sur, y se situó a sólo un día de su capital, Rávena. Ello alarmó al rey godo Vitiges, que antes de quedar aislado, levantó el asedio de Roma, que había durado 1 año y 9 días, el día 12 de marzo del 538. Cuando la mitad del ejército godo ya había cruzado el famoso puente Milvio, Belisario cayó sobre el resto con sus tropas, masacrándolas. Luego Vitiges fracasó en el asedio de Ariminium (abril 538); Milán, la 2º ciudad de Italia, se sublevó contra los godos, y el rey fue sitiado en su capital de Rávena, donde se rindió en mayo del 540.6º. El reino godo de Italia estaba a punto de desintegrarse. Pero poco antes, el rey Vitiges había enviado emisarios a un terrible enemigo: el rey de los persas. La “Paz Eterna” entre persas y romanos (532-40), permitió a los romano-orientales reconquistar África y luego Italia; pero en el 540 el rey persa Cosroes envió a sus enormes ejércitos a atacar Siria, tomando la gran ciudad de Antioquía, que fue saqueada. Justiniano I reclamó a Belisario, al que envió, junto con muchas tropas, contra los persas. Mientras estalló una terrible epidemia de peste (542) que arrasó el Imperio. Con ello, el reino godo, a punto de desaparecer, pudo resistir: los godos eligieron un nuevo rey y hábil rey Totila, que derrotó a los romanos (primavera del 542), y empezó a recuperar terreno perdido. Obligando a Justiniano I a pagar un enorme tributo a los persas para poder enviar a Belisario de nuevo a Italia…